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      研究發現胃腸道間質瘤生長機制,新藥有望抑制腫瘤生長

      【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】  2020-12-21  作者:厚樸方舟  

      胃腸道間質瘤(GIST)是一種軟組織肉瘤。大多數胃腸道間質瘤都是由KIT或PDGFRA致癌基因突變引起的,但還有約15%的胃腸道間質瘤并不具有這些突變。然而,由于缺乏KIT或PDGFRA基因突變,進而導致了細胞代謝關鍵酶琥珀酸脫氫酶(SDH)的表達缺失。這類胃腸道間質瘤具有很強的耐藥性。麻省總醫院癌癥中心的 Bradley E. Bernstein博士和同事們通過研究SDH缺陷型胃腸道間質瘤是如何發展的,證實了表觀遺傳改變會導致SDH缺陷型胃腸道間質瘤的生長,并將這一研究發現發表在《Nature》期刊上。這一發現有望為胃腸道間質瘤帶來新的治療策略。

      胃腸道間質瘤

      ▲圖源:Nature


      表觀遺傳畸變在癌癥中很普遍,但人們對其潛在的機制和因果關系仍然知之甚少。關于SDH缺乏如何促進GIST發育的線索來自表觀遺傳學,即對DNA外部修飾的研究,這些修飾使相關基因“開啟”或“關閉”。在SDH缺陷型腫瘤中,一種稱為DNA甲基化的表觀遺傳過程異?;钴S。甲基化過高會破壞“絕緣子”蛋白,這種蛋白可以保護基因免受環境中不適當信號的影響。

      SDH缺陷型胃腸道間質瘤

      ▲圖源:Nature

      研究人員發現,在SDH缺陷型胃腸道間質瘤中,癌基因FGF3、FGF4和KIT周圍都發生了絕緣子被破壞,從而導致啟動開關和致癌基因之間的異常接觸。

      為了炎癥靶向KIT和FGF的藥物是否可以阻止SDH缺陷型GIST的生長,研究人員將人類SDH缺陷型GIST腫瘤移植到小鼠中,建立了一個小鼠模型進行實驗研究。

      結果顯示,用舒尼替尼(sunitinib)治療對小鼠腫瘤生長的影響很小。但是使用BGJ-398(一種尚在研究的FGFR激酶抑制劑)治療,在整個給藥期間完全抑制了腫瘤的生長。并且舒尼替尼與BGJ-398藥物組合也可以顯著移植腫瘤的生長。

      胃腸道間質瘤機制

      ▲圖源:Nature


      BGJ-398抑制腫瘤生長提示FGF信號在胃腸道間質瘤發生過程中起關鍵作用。實驗模型中聯合治療的成功表明,FGF和KIT通路均可驅動SDH缺陷型胃腸道間質瘤,并支持潛在表觀遺傳變化的重要性。這項研究發現將為治療SDH缺陷型胃腸道間質瘤和其他癌癥開辟新的治療途徑。


      參考來源:

      [1]https://advances.massgeneral.org/oncology/journal.aspx?id=1718

      [2]Flavahan, W.A., Drier, Y., Johnstone, S.E. et al. Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GISTs. Nature 575, 229–233 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3

      審核:麻省總醫院


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