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      胃腸道間質瘤靶向治療藥物新進展

      【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】  2021-01-07  作者:厚樸方舟  

      胃腸道間質瘤(GIST)是一種發生在胃上皮與肌肉中間組織中的,較為罕見的消化系統腫瘤,由于胃腸道間質瘤引發的癥狀并沒有臨床特異性,因此早期很難發現,不少患者確診時已經是中晚期,手術無法根治。近年來,研究人員發現約80%的胃腸道間質瘤存在KIT原癌基因突變或PDGFRA基因突變,并由此研發出不少靶向治療藥物,為中晚期胃腸道間質瘤患者的治療提供了更多選擇,極大地提高了胃腸道間質瘤治療的效果。

      胃腸道間質瘤靶向治療藥物

      01.伊馬替尼(imatinib)

      針對KIT基因突變,臨床引入抑制異常KIT酪氨酸激酶的分子靶向藥伊馬替尼(imatinib),顯示出非常好的效果,伊馬替尼于2002 年成為初個FDA批準用于不可手術和轉移 GIST 的一線治療藥物,與其他基因突變類型相比,C-kit 外顯子 11 突變對伊馬替尼治療敏感,預后較好。

      2017年《JAMA Oncol》雜志刊登的3期臨床試驗(S0033試驗)結果,伊馬替尼(Imatinib)治療有KIT外顯子11突變的轉移性胃腸間質瘤患者10年生存率達到23%[2]。

      胃腸道間質瘤靶向藥物

      ▲圖源:NIH

      02.舒尼替尼(sunitinib)

      舒尼替尼是針對伊馬替尼耐藥的第二代胃腸間質瘤靶向治療藥物,具有吲哚酮結構,是一種針對KIT、PDGFR、VEGFR 及 FLT-1/KDR 的多個靶點酪氨酸激酶抑制劑。2006年,舒尼替尼被美國FDA批準用于對伊馬替尼產生耐藥性的胃腸道間質瘤患者。

      根據研究分析表明,與未接受該藥物治療的患者相比,接受舒尼替尼治療的胃腸道間質瘤患者的腫瘤生長和新腫瘤的出現明顯延遲,經舒尼替尼治療的患者中位腫瘤進展時間為27.3周,安慰劑僅為6.4周[3]。

      胃腸道間質瘤靶向藥物

      ▲圖源:NIH

      03.瑞戈非尼(regorafenib)

      瑞戈非尼是BAYER公司繼索拉菲尼以后開發的新一代口服多個靶點酪氨酸激酶抑制劑,在2013年被批準用于治療胃腸間質瘤。除了能夠抑制KIT和PDGFRA激酶靶點以外,它還能作用于RET、BRAF、RAF1、VEGFR、FGFR、PDGFRP等靶點。

      瑞戈非尼治療胃腸道間質瘤的安全性和有效性通過一項199名胃腸道間質瘤患者參與的臨床試驗得到評價,這些患者事先已接受了伊馬替尼和舒尼替尼治療,但病情仍在惡化。試驗中將這些患者隨機分配接受瑞戈非尼或安慰劑,研究結果表明,接受瑞戈非尼的患者中位無進展生存期為4.8個月,而接受安慰劑的患者為0.9個月,無進展生存期增加了3.9個月[4]。

      胃腸道間質瘤靶向藥物

      ▲圖源:cancernetwork

      04.ripretinib

      2020年5月15日,FDA批準Qinlock(ripretinib)上市,用于治療既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療的晚期胃腸道間質瘤(GIST)患者,成為初個被批準專門用于四線治療GIST的藥物。ripretinib是一種新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制劑,可強效抑制廣泛的KIT和PDGFRA激酶不同突變形式,包括繼發性耐藥突變和難治性原發突變,ripretinib對KIT和PDGFRA原發突變、KIT耐藥突變的抑制能力較強。

      根據發表在2020年9月《The Lancet Oncology》中的臨床試驗結果,與安慰劑相比,ripretinib組的PFS(無進展生存期)達到6.3個月,安慰劑組僅為1.0個月(P<0.0001);ripretinib組的OS(總生存)達到15.1個月,安慰劑組僅為6.6個月(P<0.0005);ripretinib組的ORR(客觀緩解率)達到9.4%,安慰劑組為0%(P=0.0504)[5]。

      胃腸道間質瘤靶向藥物

      ▲圖源:thelancet

      05.avapritinib

      2020年1月美國FDA批準avapritinib用于胃腸道間質瘤的治療,這是初個被批準用于GIST的精準治療方法,也是初個對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。雖然今年5月中旬,avapritinib四線治療GIST遭FDA拒絕批準,但在2020年7月發表在《The Lancet Oncology》中的研究結果表明avapritinib治療PDGFRA D842V突變GIST患者表現出深度、持久的臨床應答,總緩解率(ORR)為88%[6]。

      胃腸道間質瘤靶向藥物

      ▲圖源:thelancet

      除了以上胃腸道間質瘤靶向治療藥物之外,crenolanib、masitinib等藥物,作為胃腸道間質瘤的靶向藥目前正處于臨床試驗中,有望在未來獲批上市。自從靶向治療藥物的研發以來,胃腸道間質瘤的生存率有了顯著的提升,根據美國癌癥協會的數據,GIST(小腸,食道,結腸,直腸,腹膜,胃,大網膜)的患者的總體五年生存率為83%,其中發生遠處轉移的GIST五年生存率為52%。

      目前,基于“GIST診療指南”,對于GIST的藥物治療,一般認為?伊馬替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼、新藥治療″是標準治療方法。近期,研究人員已經明確了這些分子靶向治療藥物的作用與GIST的遺傳異常之間的關系,并且還在GIST治療中進行基于基因診斷的個體化醫學,進一步提高患者的生存率。厚樸方舟作為國內知名海外醫療機構,與日本、美國、英國100多家權威醫院有著深入的合作關系,可以為患者提供更多治療選擇,提高患者的預后效果,有需要治療的患者可以與厚樸方舟聯系。

      參考來源:

      [1] Epidemiology, classification, clinical presentation, prognostic features, and diagnostic work-up of gastrointestinal mesenchymal neoplasms including GIST

      https://somepomed.org/articulos/contents/mobipreview.htm?37/17/38161?source=see_link

      [2] Heinrich MC, Rankin C, Blanke CD, Demetri GD, Borden EC, Ryan CW, von Mehren M, Blackstein ME, Priebat DA, Tap WD, Maki RG, Corless CL, Fletcher JA, Owzar K, Crowley JJ, Benjamin RS, Baker LH. Correlation of Long-term Results of Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors With Next-Generation Sequencing Results: Analysis of Phase 3 SWOG Intergroup Trial S0033. JAMA Oncol. 2017 Jul 1;3(7):944-952. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.6728. Erratum in: JAMA Oncol. 2017 Jul 1;3(7):1002. PMID: 28196207; PMCID: PMC5727908.

      [3] Goodman VL, Rock EP, Dagher R, Ramchandani RP, Abraham S, Gobburu JV, Booth BP, Verbois SL, Morse DE, Liang CY, Chidambaram N, Jiang JX, Tang S, Mahjoob K, Justice R, Pazdur R. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Mar 1;13(5):1367-73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2328. PMID: 17332278.

      [4] FDA Approves Regorafenib (Stivarga) for GIST | Cancer Network

      [5] Ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumours - The Lancet Oncology

      [6] Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial - The Lancet Oncology


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